Der Techniker Isaac Clarke kehrt für das Sequel des von der Kritik gefeierten Dead Space™ zurück. Nachdem Isaac, der einzige Überlebende einer grauenvollen Alien-Seuche, auf einer gigantischen Raumstadt namens 'The Sprawl' aus dem Koma erwacht, sieht er sich mit einem neuen Albtraum katasprophalen Ausmaßes konfrontiert.